در ۹ سالگی پدرش را از دست داد و تربیتش را مادرش به عهده گرفت که «مَثَل اَعلای مادری بود».

دهخدا درباره نخستین سالهای تحصیلش می نویسد: «دروس قدیمه را نزد مرحوم شیخ غلامحسین بروجردی از صرف تا اصول فقه و کلام و حکمت خواندم و در حدود ده سال هر روز از صبح تا شام در خدمت او بودم... این عالم, از آن گاه که پدر من به رحمت ایزدی پیوست, بر عُسرت ما وقوف یافت و از آن مختصر حق التّدریسی نیز که از آن پیش به او می دادیم، چشم پوشید.
ارادت پدر من به مرحوم شیخ هادی [نجم آبادی] به ارث به من رسید و با آن که سنّ من مقتضی نبود, در محضر او می رفتم و از افکار بدیع و بکر او، به قدر استعداد خود، بهره ها بردم.

خلاصه آن که مربّی قلب و فُؤاد, یعنی وجدانیات من, آن مادر بی عدیل و معلم دانشهای رسمی من, آن دانشمند متألّه (=پارسا) بود و تقویت عقل من از مرحوم شیخ هادی؛ و کم و بیش هرچه دارم از این سه موجود استثنایی است و برای کمتر کس این سه نعمت یکجا جمع شده است و قصورها از من است نه از نقص وسایل...»

«هنگامی که مدرسه علوم سیاسی در تهران تأسیس شد, دهخدا برای تحصیل علوم جدید اروپایی به آنجا رفت و زبان فرانسوی را در این مدرسه آموخت... محمدحسین فروغی ذکاء الملک, که معلم فارسی مدرسه علوم سیاسی بود, گاه تدرریس ادبیات فارسی را به عهده دهخدا وامی گذاشت. از همین جا بود که دهخدا شهرتی یافت.

در آن زمان فارغ التحصیلان مدرسه علوم سیاسی وارد خدمت وزارت امور خارجه می شدند و چه بسا به مأموریتهای سیاسی در خارج, یعنی عضویت سفارتخانه ها و کنسولگری های ایران, منصوب می شدند. دهخدا نیز مأموریت در سفارت ایران در بالکان یافت و در سال ۱۳۲۱ هجری قمری (۱۳۸۲ شمسی) به همراه معاون الدّوله غفّاری، که به سمت وزیر مختاری آن سفارت منصوب شده بود، به سفر اروپا رفت.

دهخدا دو سال در اروپا و بیشتر در وین مقیم بود. مراجعت دهخدا به ایران در سال ۱۳۲۳هـ (۱۲۸۴ش) مقارن نهضت مشروطه خواهی بود. او در همان اروپا, زبان فرانسه را به خوبی آموخت و با دانشهای نوین آن روزگار آشنا شد. ارمغان این سفر یکی, روح جنبش و پیشروی و تجدّدخواهی و نوآوری است که در کشورهای اروپا به چشم دید و بعدها در ایران تا پایان زندگی این روح را در خود حفظ کرد؛ و دیگر, به کاربستن روشهای درست و ثمربخش علمی اروپاییان و تحقیقهای ادبی, که اثر آن را در یادگارهای گرانبهای او می بینیم» (پژوهشگران معاصر ایران,هوشنگ اتّحاد, جلد اول, چاپ دوم, ۱۳۷۸, ص۲۶۹).
در اوایل سال 1325هجری روزنامه «صوراسرافیل» که صاحب امتیاز آن میرزا جهانگیرخان صوراسرافیل بود, به مدیریت مشترک او و میرزا قاسم خان تبریزی ـ که بعدها به صوراسرافیل معروف شد ـ منتشرشد. دهخدا منشی این روزنامه و نویسنده ستون طنز آن بود که «چرند و پرند» نام داشت و شهرت بسیاری یافت. این مقالات به طور عمده با امضای «دخو» منتشر می شد.

دهخدا و میرزا جهانگیر دو گرداننده اصلی روزنامه صوراسرافیل, معروفترین روزنامه دوره مشروطه تهران, بودند. از ۱۰ خرداد ۱۲۸۶ شمسی (۱۷ ربیع الاول ۱۳۲۵ هجری ـ تاریخ نخستین شماره روزنامه) تا چند روز پیش از بمباران مجلس شورای ملی (۲ تیرماه ۱۲۸۷), از این روزنامه ۳۲ شماره منتشر شد.
 در سرمقاله نخستین شماره صوراسرافیل درباره هدف از انتشار آن چنین آمده بود: «تکمیل معنی مشروطیت و حمایت مجلس شورای ملی و معاونت روستاییان و فقرا و مظلومین».

دهخدا در هر شماره صوراسرافیل دو مقاله می نوشت: یکی, سیاسی و دیگری طنز با عنوان «چرند و پرند» و با امضای «دخو». «چرند و پرند» دهخدا ا شاهکارهای طنزنویسی سیاسی ایران است که با طنز همشهری او ـ عبید زاکانی ـ برابری دارد. این مقاله ها بعدها با همین نام «چرند و پرند» بارها تجدید چاپ شد.
میرزا جهانگیرخان یکی از دو مدیر هفته نامه صور اسرافیل بود که در واقعه بمیاران مجلس اول در روز دوم تیرماه ۱۲۸۷ شمسی دستگیر و دو روز بعد به دستور محمدعلی شاه قاجار در پادگان باغشاه تهران به دار آویخته شد.

نزدیک به یک ماه پس از شهادت صوراسرافیل, دهخدا و چند تن از آزادیخواهان از ایران تبعید شدند. دهخدا شبی در دوران تبعیدش در فرانسه میرزا جهانگیر را به خواب دید. در خواب به او گفت: «چرا نگفتی او جوان افتاد؟» و در همان حال این جمله به خاطر دهخدا آمد: «یاد آر, ز شمع مرده یاد آر» و از خواب پرید و تا صبح سه بند از پنج بند مسمّط یاد شده را سرود و فردا دو بند دیگر به آن افزود و در شماره اول «صور اسرافیل»، چاپ ایوردُن سوییس به تاریخ ۲۳ ژانویه ۱۹۰۹ (اول محرّم ۱۳۲۷ هجری قمری) به چاپ رساند. شعر زیر یک بند از پنج بند مسمّطی اشت که علامه علی اکبر دهخدا به یاد میرزا جهانگیر صوراسرافیل سرود:
«ای مرغ سحر چو این شب تار/ بگذاشت ز سر سیاهکاری
وز نَفحه روحبخش اَسحار/ رفت از سر خفتگان خماری
بگشود گره ز زلف زرتار/ محبوبه نیلگون عَماری
یزدان به کمال شد پدیدار/ و اهریمن زشتخو حصاری
 یادآر، ز شمع مرده، یادآر»

دهخدا در شبی که فردای آن به اروپا تبعید شد (۱۹ جمادی الآخر ۱۳۲۶) در نامه یی که از طریق دوستش سیدنصرالله اخوی (تقوی) به سید محمد صرّاف (نماینده مجلس اول) نوشت, از وی تقاضای وام کرد. او در این نامه نوشت:
«... عصر شنبه, که فرداست, محکوماً می روم. عیال و اولاد پدرم را بعد از او همیشه من نگاه می داشتم. حالا خودم در غربت و مادر و خواهرهایم در اینجا گرسنه اند. اگر هنوز اسمی از خدا, وجدان, انصاف, مروّت و رحم در دنیا باقی است, مرا راحت کنید. والسّلام».
دهخدا در نامه دیگری به سید نصرالله اخوی, ضمن سفارش به او درباره مادر, خواهر و برادر کوچکترش که او از آنها نگهداری می کرد و اکنون گرسنه و بی سرپرست مانده بودند, از جمله نوشت:
«... این استیصال نامه از طرف آن کسی است که در مدت دو سال تمام درمقابل وعده وزارت و امید میلیونها پول نلغزید و شرف را به هیچ یک از زَخارف مبادله نکرد...»
دهخدا به هنگام تبعید در اروپا, سه شماره دیگر به سبک و سیاق دوره اول صوراسرافیل, در ماههای ژانویه, فوریه و مارس 1909 میلادی در ایوردُن سوییس منتشر کرد.
تاریخ اولین شماره دوره دوم 23 ژانویه 1909 (اول محرم 1327هجری) بود. سومین شماره در 18 مارس 1909 ( 15 صفر 1327) منتشر شد. همه مطالب این سه شماره را دهخدا تهیه کرد.
دهخدا چند روز پس از انتشار اولین شماره صوراسرافیل, وقتی خبر یورش روسها به تبریز شنید در نامه یی به تاریخ 29 ژانویه 1909 به ابوالحسن پیرنیا (معاضد السلطنه) نوشت:
 «... چرا ماها نباید هر کدام مثل یک شیر زخم خورده بغرّیم و به هر طرف حمله نکنیم. والله تمام شدیم, عزّت دولتی, ملیت, قومیت, وطن, شرف, ناموس و هرچه که داشتیم از دست رفت... مرگ هزاربار برای یک نفر باغیرت از این زندگی بهتر است...»

دهخدا به هنگام تبعید در پاریس در کمال تنگدستی می زیست و از سوی «دوله ها» و «سلطنه ها» یی که اکنون در پاریس جا خوش کرده بودند و سرگرم «عیش» بودند, سخت, آزار می دید و دوستان پیشین نیز او را رها کرده بودند و بار خاطرش بودند. او در نامه هایی به دوستش ابوالحسن پیرنیا به این تنگدستی و آزار و دشمنکامیها اشاره دارد:
ـ نامه 11 اکتبر 1908: «افسوس که الآن تمام دوستان پیش خودم را همیشه جز با یک صورت مهیب و باطن بی حقیقت نمی توانم تصور بکنم و از این رو, تقریباً از زندگی و آنچه که در آن هست, به غایت, زده و متنفّرم و گمان می کنم که راحت در عُزلت کلی یعنی مرگ است... وطن مرا به خود راه نمی دهد؛ دوستان به واسطه فقر من از من متنفّر و فراری شده اند؛ سرابهایی که به نظر من چشمه های زلال می آمدند, الآن حقایق خودشان را ظاهر کرده اند ...»
وی در همین نامه با اشاره به دولتمردان پیشین که اکنون در پاریس می زیسته اند (مانند مخبرالسّلطنه, ممتازالدّوله, احتشام السّلطنه و...) خطاب به آنها می نویسد:
 «برادرهای عزیز من! وزارت کردید, ریاست کردید, دزدیدید, بردید, خوردید و الآن فرقی که در زندگیتان پیدا شده است, همین است که پولهایتان را آورده اید در مملکت آزاد و با تجمّلتری عیش می کنید... امّا, آن کسی را که مورد ملامت قرار داده اید, خودش تا گلو زیر قرض یک نفر زن پانسیونر است که در مقام مطالبه جوابی جز خودکشی ندارد و اهل و عیالش در تهران پریشان و گذشته از هزاران زحمت و صدمه برای نان یومیه معطّلند...»

در نامه یی به تاریخ 15نوامبر 1908 می نویسد:
«از ترس زیادشدن قرض پانسیون را رها کرده و اینک در منزل جناب شیخ محمدخان قزوینی به قدر پهن کردن یک رخت خواب روی زمین (آن هم فقط در شب) جا عاریه کرده ام و با سه فرانک و نیم پول (یعنی آنچه که پول در دنیا دارم) می خواهم محمدعلی شاه را از سلطنت خلع کرده و مشروطه را به ایران عودت بدهم» (نامه های سیاسی دهخدا).

دهخدا از اروپا به استانبول رفت و به یاری ایرانیان آن سامان روزنامه یی هفتگی به نام «سروش» را منتشر کرد. نخستین شماره این روزنامه به تاریخ 12 جمادی الآخر 1327هجری (30 حزیران 1909م) و آخرین شماره (چهاردهمین) به تاریخ 10ذی قعده 1327 (23 تشرین ثانی 1909) انتشار یافت.
دهخدا پس از فتح تهران به دست مشروطه خواهان, در انتخابات مجلس دوم, از کرمان و تهران به نمایندگی مجلس شورای ملی انتخاب شد و به درخواست سران مشروطه در روز 11 محرّم 1328 (1289ش) به تهران وارد شد.

دهخدا از آن پس در کنار کارهای سیاسی با تلاشی توانفرسا به کار تدوین «لغتنامه» پرداخت و بیش از دو دهه از عمر خود را بی وقفه به این کار صرف کرد. در این باره خود او می نویسد:
«... کار فَحص و تتبّع بیش از بیست و اند سال بکشید, پیوسته و بی هیچ فصل و قطعی, حتی نوروز و عیدین و عاشورا, بیرون از دو بار بیماری صعب چند روزه و دو روز هنگام رحلت مادرم رحمت الله علیه, که این شغل تعطیل شد...»
در سالهای نهضت ملی در دوره دکتر محمد مصدق, پیشوای بزرگ نهضت آزادیخواهانه مردم ایران, دهخدا, به جدّ, از این نهضت و دکتر مصدق پشتیبانی می کرد.
«در سال دوم حکومت ملی مرحوم دکتر مصدق مختصر ذخیره بازمانده از فروش خانه خود را برای کمک به بودجه کشور به عنوان ران ملخ تقدیم کرد. امّا, چون رئیس دولت آن را با تشکر بازگردانید, به مصرف خرید اوراق قرضه ملی رسانید».

پس از کودتای ننگین 28 مرداد 1332, او را به جرم همراهی و پشتیبانی از دکتر مصدق, تحت آزار قرار دادند. در روز 25 مهر 1332 او را به دادستانی بردند و «پس از ساعتها درنگ و پاسخگویی به سؤالات مکرّر, نیمه شب, رنجور و مانده به منزل برگرداندند و در هشتی و دالان منزل رهاکردند. پیر فرسوده از حال برفته, بی آگاهی اهل خانه ساعتها نقش بر زمین بماند تا خادمی که برای ادای فریضه صبح برخاسته بود, کالبد فسرده او را به درون خانه نقل و اهل خانه را آگاه کرد...»

دهخدا در همان بیماری و فرسودگی کار تحقیق و تصحیح و تفحّص لغتنامه را ادامه داد و تا سه ماه پیش از درگذشتش همچنان به این کار ارزشمند و ماندگار مشغول بود.
 «از آذر1334, در علی اکبر دهخدا دیگر مجال و کار باقی نماند. به آن گونه که در یکی از روزهای آخر آبان ماه آن سال به سیدمحمد دبیرسیاقی که به اتّفاق حرف "لام" لغت نامه را می خوانده اند, اظهار داشته بود که این صفحات را تاریخ می گذارد تا آیندگان بدانند که وی تا آن زمان به کار لغت اشتغال داشته است.
محمد معین 48 ساعت قبل از مرگ دهخدا, بر بالین او رفته است:
روز پنجم اسفند 1334 با یکی از دوستان به عیادت استاد رفتم. چراغی بود که رو به خاموشی می رفت. مصداق این مصرع خود بود: "پوست بر استخوان ترنجیده!"
 پس از چند دقیقه رو به من کرد و گفت: "که مپرس" و پس از چند لحظه یی باردیگر گفت: "که مپرس". ذهنم متوجه غزل حافظ شیرین سخن شد. پرسیدم: "منظور شما غزل حافظ است؟" گفت: "آری". پرسیدم: "مایلید آن را برای شما بخوانم؟". با سر اشاره مثبت کرد. دیوان حافظ را برداشتم و این غزل را به تأنّی خواندم:
 "درد عشقی کشیده ام که مپرس/ زهر هجری چشیده ام که مپرس
 گشته ام در جهان و آخر کار / دلبری برگزیده ام که مپرس
 آن چنان در هوای خاک درش / می رود آب دیده ام که مپرس
 من به گوش خود از دهانش دوش / سخنانی شنیده ام که مپرس
 سوی من لب چه می گزی که مگوی / لب لعلی گزیده ام که مپرس
 بی تو در کلبه گدایی خویش / رنجهایی کشیده ام که مپرس
 همچو حافظ غریب در ره عشق / به مقامی رسیده ام که مپرس"
 سراپا گوش بود و سر خویش حرکت می داد. گویی این غزل خواجه عرفان, آیینه تمام نمای عمر او بود.
 دو روز بعد (شامگاه روز هفتم اسفند 1334ش) استاد دهخدا, در همان اتاق, چشم بر جهان و جهانیان فروبست.
 روز بعد پیکر آن بزرگمرد از خانه اش طی تشریفات باشکوه تا دروازه دولت و از آنجا به ابن بابویه منتقل گردید و ... به خاک سپرده شد» («پژوهشگران معاصر ایران, ص304).
او در یکی از مقالاتش نوشته بود:
«هیچ وقت درخت پرثمر استقلال و آزادی بی آشامیدن خون بارور نشده است و من هزاربار ترجیح می دهم که در راه استقلال مملکتی و آزادی و آسایش مردم کشته شوم... تا مانند عَجَزه (=درماندگان و ناتوانها) در رختخواب بیماری جان بسپارم: و لاتَحسبنّ الذین قُتلوا فی سبیل الله امواتاً بل اَحیاء عند ربّهم یرزقون».